W końcu drugiej połowy V wieku wybuchł spór, który spowodował konieczność zwołania soboru. Tematem były problemy chrystologiczne (ustalenie stosunku Bóstwa i człowieczeństwa w Jezusie Chrystusie). Pierwsze problemu z zakresu tego tematu pojawiły się już w II wieku (ebionici) i III wieku (adopcjoniści).. Ebionici i adapcjoniści uważali Chrystusa za zwykłego człowieka. Gnostycy już od I wieku twierdzili, że Chrystus nie przyjął ludzkiego ciała, bo był on złudą. W IV wieku nasiliły się ataki arian. Chrystus jest dla nich tylko stworzeniem Ojca, co wyraźnie widać w Ewangelii: wzrastał w łasce i mądrości, cierpiał ból fizyczny i moralny, gniewał się i płakał.

Po śmierci patriarchy Konstantynopola w 428 roku – Sisiniosa cesarz wybiera mnicha antiocheńskiego, Nestoriusza. Bierze się ostro do roboty: w czasie burzenia Kościoła arian, ci zrozpaczeni podpalają część stolicy, pogrom nowacjan (sekta rygorystyczna, powstała w III wieku), bierze się za kwartodecymian(sekta powstała w II wieku, różniła się w obchodzeniu Wielkanocy), później macedonian. Schronienie jednak znaleźli u niego pelagianie.

Wojna dopiero się zaczęła na dobre po kazaniu wygłoszonym przez prezbitera Atanazego, który wypowiedział się na temat Maryi: Niech nikt nie nazywa Maryi Bogurodzicielką, Maryja bowiem była człowiekiem, a niemożliwościa jest, aby Bóg był zrodzony przez człowieka.” Nestoriusz nie tylko nie sprostował tej wypowiedzi, ale opowiedział się za Atanazym. Podobno miał nawet kiedyś powiedzieć na kazaniu: Nie mogę oddawać czci Bogu, który się narodził i umarł, i został pogrzebany.” Nestoriusz wysyła list do papieża, podobnie czyni Euzebiusz (adwokat, opozycjonista Nestoriusza). W Rzymie nie rozumiano tej typowo greckiej problematyki dlatego wysyłają dokumenty do Jana Kasjana.

Na scenie pojawia się w tym samym czasie Cyryl, który od 412 roku był patrirchą Aleksandrii. Był świetnym teologiem i egzegetą, czego nie można powiedzieć o Nestoriuszu. Niechęć Cyryla do Nestoriusza powiększyła tradycyjna niechęć Aleksandrii do Antiochii i Konstantynopola. Cyryl, dobrze poiformowany co się dzieje w Konstantynopolu wysyła list do mnichów egipskich ostrzegający przed nauką Nestoriusza (428). W 429 wysyła list nawet do patriarchy, na który ten odpowiada chłodno. Dlatego też w 430 Cyryl pisze swój drugi list, w którym wykłada naukę o wcieleniu i o Bogurodzicy. List ten został odczytany w Efezie. Nestoriusz wykłada swoją naukę. Oskarżony Cyryl kontratakuje. Wysyła wszystkie potrzebne dokumenty i papiery do Rzymu w dwóch językach: łacinie i grece, wiedząc, że język grecki jest już w Rzymie nieużywany. Nestoriusz wysyła swoje pisma tylko w języku greckim. Papież Celestyn otrzymał od Kasjana opinię i zwołuje synod do Rzymu, który potępia patriarchę konstantynopolitańskiego (Nestoriusza). Dokumenty jadą do Aleksandrii, gdzie Nestoriusz w obliczu Cyryla  ma odwołać swoje poglądy. Cyryl pisze trzeci list do patriarchy Konstantynopola w którym wykłada naukę o wcieleniu oraz dokłada 12 anatematyzmów. Jednak można powiedzieć o dwóch brzemiennych w skutkach błędach jakie popełniła papież. Wyrok każe wykonać Cyrylowi, który przecież był wielkim wrogiem Nestoriusza i Antiocheńczyków. Mało tego każe Cyrulowi opracować tekst wiary jaką wyznaje Aleksandria i Rzym. Cyryl wykłada własną wiarę popartą swoimi anatematyzmami, które wyrażają bardziej jego własne poglądy niż stanowisko i naukę Kościoła. I właśnie te dokumenty wysyła Nestoriuszowi, który na nie, nie mógł się zgodzić. Prawdopodobnie na prośbę Nestoriusza cesarz Teodocjusz II postanawia zwołać sobór. 19 listopada 430 roku wysyła pismo oznajmiające jego zwołanie na 7 czerwca 431 roku do Efezu. Rozesłano zaproszenia do biskupów Wschodu i Zachodu, zaproszono oczywiście papieża, który zapowiedział przysłanie swoich delegatów oraz św. Augustyna, który miał u wszystkich wielkie poważanie. Sobór rozpoczyna się jednak 22 czerwca ze względu na fakt opóźnionego przybycia Jana Antiocheńskiego oraz biskupów z Syrii. Przy nieobecności tych biskupów popierających Nestoriusza rozpoczął się sobór.

Po wyznaniu wiary, przeczytanym drugim i trzecim liście Cyryla do Nestoriusza, odczytano list przeciw Nestoriuszowi. Wynikiem pierwszego dnia obrad było potępienie Nestoriusza i złożenie go z urzędu biskupiego. Dekret ten podpisało 197 biskupów. Nazwano go „nowym Judaszem”. Jednak 26 czerwca przybywa Jan z Antiochi wraz z biskupami syryjskimi. Wraz z Nestoriuszem ekskomunikują biskupów soboru Cyrylowego i redagują list do cesarza zawiadamiając go o swoich postanowieniach. Dokument podpisało 5o biskupów. Dekretem datowany, na 29 czerwca cesarz anuluje wyniki posiedzenia z 22 czerwca i zabronił biskupom opuszczać Efez. Sytuacja zmieniła się po przybyciu delegatów rzymskich. Delegaci podtrzymują postanowienia 11 listopada z soboru z 22 czerwca. 16 lipca odbywa się kolejna sesja soboru, gdzie  Jan Antiocheński, po trzykrotnym nie wstawieniu się, zostaje ekskomunikowany wraz z biskupami mu podległymi. Późniejsza sesja odbyła się 22 listopada.

Sobór niby się zakończył, ale pozostała schizma: z jednej strony Antiochia, a z drugiej Rzym i Aleksandria. I z jednej jak i z drugiej strony odczuwano silną potrzebę zgody. Formuła zjednoczenia w 433 roku zostaje przyjęta z ulgą i radością.

Który z tych dwóch soborów był właściwy? Ten Cyryla czy też Jana Antiocheńskiego? Akta zgromadzenia Cyrylowego podpisali legaci papiescy, dlatego właśnie to zgromadzenie przyjęła i uznała Tradycja, choćby ta wyrażona na Soborze Chalcedońskim. I dlatego ono jest uznawane za właściwy sobór.

Skutki decyzji potępienia Nestoriusza były poważne. Zwolennicy Nestoriusza nie przyjęli formuły ugody z 433 roku i odłączyli się od Kościoła, przyjmując i rozwijając naukę Nestoriusza. Później w czasie prześladowań opuszczają oni Cesarstwo i osiedlają się w Persji.